骨髄異形成症候群 (MDS)

【疾患概念】
【診断基準（WHO分類に合わせて修正されたもの）[2]】
【骨髄像（MDSで認める異形成所見）[5][7]】
【病型分類（WHO分類）[2]】
【予後および予測因子(IPSS)[1][2]】
【治療注5】
【感染症対策】
【鉄過剰症とキレート剤】
【参考文献】

【疾患概念】

遺伝子異常を持つ造血幹細胞のクローン性増殖に基づく、無効造血と前白血病状態を臨床的特徴とする疾患群の総称^[2]。

【診断基準（WHO分類に合わせて修正されたもの）[2]】

1~3のすべてを満たすものを骨髄異形成症候群と診断する。

臨床所見として、慢性貧血を主とするが、ときに出血傾向、発熱を認める。
血液検査および骨髄検査で、1)~4)のすべてを満たす。

1) 末梢血で、1~3系統の血球減少^注1を認める。
2) 骨髄塗抹標本で、1~3系統の血球に異形成所見を認める。
3) 末梢血、骨髄のいずれにおいても芽球^注2は20%未満。
4) 末梢血中の単球の絶対数が継続して1,000/µLを超えることはない。

血球減少の原因となる他の疾患・病態^注3を認めない。

【骨髄像（MDSで認める異形成所見）[5][7]】

赤芽球系

多核赤芽球	核型不整赤芽球	核融解赤芽球
核分裂赤芽球	環状鉄芽球(Fe染色)

顆粒球系

偽Pelger核異常	過分葉好中球	脱顆粒好中球
芽球（好塩基性の縁取り）

巨核球系

小核巨核球

多核巨核球

【病型分類（WHO分類）[2]】

不応性貧血(RA)

赤芽球に限局した異形成所見と無効造血所見を示す。

多血球系異形成を伴う不応性血球減少症(RCMD)

複数血球系統に及ぶ血球減少および異形成所見（各血球系統細胞の10%以上）を呈す。

鉄芽球性不応性貧血(RARS)

骨髄赤芽球の15%以上が環状鉄芽球。異形成は赤芽球の血球系統のみ。

環状鉄芽球を伴う多血球系統をもつ不応性血球減少症(RCMD-RS)

RCMDに加えて、顆粒球系もしくは巨核球系細胞にも形態異常を認める。

分類不能型MDS(MDS-U)

一般に、顆粒球系または巨核球系に限局した異形成所見を示す。

del(5q)単独異常をもつMDS(5q-症候群)

骨髄細胞の染色体分析で5番染色体長腕の欠失のみの異常が見られる。

芽球増加を伴う不応性貧血(RAEB)

RAEB-1：骨髄に5~9%または末梢血に2~4%の芽球を持つ。アウエル小体(-)
RAEB-2：骨髄に10~19%または末梢血に5~19%の芽球を持つ。アウエル小体(+/-)

【予後および予測因子(IPSS)[1][2]】

予後因子のScore	0	0.5	1	1.5	2
骨髄での芽球	< 5%	5~10%		11~19%	20~30%
核型^注4	良好	中間	不良
血球減少	0~1系統	2~3系統

3つの予後因子のScoreの合計に基づいて、以下のリスク群に分類する。

リスク群	点数	生存期間中央値	急性白血病25%移行までの期間
Low	0	5.7年	9.4年
Int-1	0.5~1.0	3.5年	3.3年
Int-2	1.5~2.0	1.2年	1.1年
High	2.5以上	0.4年	0.2年

Low, Int-1を低リスク群、Int-2, Highを高リスク群として扱う。

【治療注5】

低リスクMDSの場合は臨床症状が見られなければ治療の必要はない (①)^[4]。

低リスクMDSに免疫抑制療法^注6として抗胸腺細胞グロブリンやシクロスポリン(CYA)が用いられることがあるが、日本での保険適用はない(②)^[4][6]。近年、ダルベポエチンがMDSに伴う貧血に対して適応を取得し、240µg/週1回が推奨容量となった (③)^[4]。5q-症候群に対しては、レナリドミドが有効である。ただし、骨髄抑制を頻発するため、500/µL未満の好中球減少や25,000/µL未満の血小板減少を有する症例への適用は慎重に判断する(④)^[4][6]。低リスクMDSへのアザシチジン適応は造血の回復を期待できるが、生存期間に対する有効性は示されていない(⑤)^[4]。

高リスクMDSに対しては同種造血幹細胞移植が積極的に推奨され、治癒を期待できる唯一の治療である。PS(Performance Status)と合併症に問題がなければ、年齢にかかわらず診断時に移植を行うことが勧められている(⑧)^[4][6]。同種造血幹細胞移植が行われない高リスク症例では、アザシチジンが第一選択薬であり、明らかな疾患増悪や有害事象がなければ、少なくとも4~6コース施行した後に有効性の判断を行う(⑥)^[4][6]。レナリドミドは基本的に高リスクMDSへの適用は推奨されないが、del(5q)を有するアザシチジン不応の症例の場合には使用を考慮してもよい(⑦)^[4]。de novo AML治療で用いられる強力な寛解導入療法はMDSには効果がないとされているが、芽球比率が20%に近く核型が良好で、PSに問題ない若年者に対しては適応を考慮することもある^[6]。

◎容量^[6]

アザシチジン：75mg/㎡, 1日1回7日間, 皮下投与または10分かけて点滴静注。　28日周期。
レナリドミド：10mg, 1日1回21日間連日, 経口投与, 28日周期。

【感染症対策】

MDS患者は感染症のリスクが高く、アメリカのデータでは、低リスクMDSの死因の38%を感染が占め、最も多い^注7。中でも肺炎が最多であり、40%を占める^[3]。

易感染性の主原因は好中球減少・貪食能低下である。そのため、①グラム陰性桿菌（E.coli、Klebsiella、P. aeruginosaなど）②グラム陽性球菌（S. aureus、S. epidermidis、α-Streptococcusなど）③真菌（Candida、Aspergillus）、が主な原因微生物となる。また、発熱性好中球減少症で見られやすいエンテロバクター等にも注意する。MDS患者には抗酸菌感染が多いとの報告もある^注8。ウイルスが問題となることは比較的少ない^[8]。

MDS患者の感染症に対する予防内服の有効性は十分に示されていない。投与期間が長期になることを考えれば、耐性菌出現のデメリットの方が大きいと考えられる。患者に発熱が見られた際には速やかに血培等の検査を行い、広域スペクトラムの抗菌薬を投与すべきである。その後、臨床症状や疫学、重症度に基づいて適切な抗菌薬へとDe-escalationする^[3]。

◎脾膿瘍の初期治療

培養結果が出るまでは、セフトリアキゾン 2gを注射用水、生食液、5%ブドウ糖液10mLに溶解し24時間ごとに静注（嫌気性菌をカバーする時は、追加でクリンダマイシン 450~600mgを8時間毎に静注投与）することが推奨されている^注9,[8]。

【鉄過剰症とキレート剤】

MDS患者は長期間に亘って赤血球輸血を繰り返すことが多く、その際、輸血後鉄過剰症が問題となる。輸血後鉄過剰症の診断基準は、以下の1,2を共に満たすことである^[5]。

総赤血球輸血量20単位以上
血清フェリチン値500ng/mL以上

鉄の過剰沈着は肝臓、心臓、膵臓、甲状腺、内分泌臓器、中枢神経を障害するのみならず、易感染性に対して①鉄が細菌（YersiniaやLegionella等）の栄養素となる、②IFN-γ、TNF-α等を抑制し、マクロファージ、好中球、T細胞の機能を抑制する、という理由から悪影響を与える^[3][5]。鉄過剰症は①総赤血球輸血量40単位以上かつ②血清フェリチン値1,000ng/mL以上を治療開始基準とし、デフェラシロックス等の鉄キレート剤によりフェリチン値の改善を図る^[5]。デフェラシロックスはMDS患者の生存期間延長に寄与する可能性が指摘されている^[4][5]が、鉄キレート剤が感染リスクを軽減するというデータは未だ示されていない^[3]。さらに、鉄キレート剤（注射薬）であるデフェロキサミンはシデロフォアとして働き、ムーコル症を増悪させることがある^[3]。